從上個世紀(jì)60年代初發(fā)現(xiàn)mRNA到1998年首款反義寡核苷酸(ASO)藥物獲批上市，再到2006年RNAi技術(shù)獲得諾貝爾獎，RNA療法相關(guān)藥物的開發(fā)已經(jīng)經(jīng)歷了40多年的發(fā)展。

(資料圖片)

今年來由于新冠疫情的催化，RNA賽道更是爆款頻出。 輝瑞和Moderna的mRNA新冠疫苗大放異彩，銷售額和市值不斷刷新市場認(rèn)知。

面對如此火熱局面，各大制藥巨頭紛紛進(jìn)入核酸藥物賽道，加快管線布局。 不久前，全球制藥巨頭葛蘭素史克官方宣布：終止在細(xì)胞與基因療法方向的研發(fā)投入，下一個研發(fā)方向瞄準(zhǔn)小核酸藥物領(lǐng)域。

相較于小分子和大分子等靶向蛋白藥物，小核酸的靶點(diǎn)選擇范圍更廣，理論上可以靶向任何RNA片段。加之新型化學(xué)修飾和藥物遞送系統(tǒng)的不斷迭代，小核酸藥物的研發(fā)速度和成功率更高，而且只需要鎖定致病基因序列。數(shù)據(jù)顯示， 全球目前已經(jīng)有十余種小核酸藥物進(jìn)入市場， 近百種小核酸藥物處在不同的臨床階段。

視線轉(zhuǎn)向中國市場，伴隨著后疫情時代迎來的經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇疊加醫(yī)藥利好政策，醫(yī)藥板塊的情緒正逐步恢復(fù)，日前正值港股財(cái)報(bào)季，筆者注意到該領(lǐng)域港股稀缺標(biāo)的——圣諾醫(yī)藥近期發(fā)布了2022年業(yè)績報(bào)告及產(chǎn)品進(jìn)展更新。其財(cái)報(bào)顯示，公司2022年穩(wěn)步優(yōu)化專屬遞送技術(shù)平臺，推進(jìn)及擴(kuò)大候選藥物管線的臨床試驗(yàn)，研發(fā)開支增加至6760萬美元，同比增加66%；年內(nèi)虧損同比收窄58.56%。面對火熱的賽道，作為港股唯一一家的專注RNA賽道的領(lǐng)先企業(yè)，究竟應(yīng)該如何看待它的價值？

臨床試驗(yàn)頻出亮點(diǎn)，產(chǎn)品管線豐富市場潛力巨大

圣諾醫(yī)藥成立于2007年，是全球首家在抗腫瘤領(lǐng)域取得II期積極臨床數(shù)據(jù)的RNAi療法公司，且在亞洲及北美地區(qū)因地制宜地采取相應(yīng)的臨床開發(fā)策略，自身擁有強(qiáng)大的科研實(shí)力。

從產(chǎn)品管線來看，圣諾醫(yī)藥研發(fā)管線豐富，在RNA的細(xì)分領(lǐng)域RNAi和mRNA均有布局，目前公司擁有十多種候選產(chǎn)品，適應(yīng)癥涵蓋腫瘤、纖維化疾病、肝臟代謝類疾病、病毒感染和醫(yī)學(xué)美容等。其中臨床試驗(yàn)進(jìn)展最為靠前的候選藥物STP705目前聚焦在非黑色素瘤皮膚癌這一歐美常見的腫瘤類型。其中治療鱗狀細(xì)胞原位癌(isSCC)的臨床IIb期試驗(yàn)結(jié)果亮眼：最佳劑量治療組腫瘤完全清除率達(dá)到89%。公司正在與美國FDA溝通進(jìn)入臨床III期的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與判定標(biāo)準(zhǔn)等細(xì)節(jié)。而在治療皮膚基底細(xì)胞癌(BCC)的II期臨床試驗(yàn)中，在最佳劑量組實(shí)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞完全清除率達(dá)到100%，為下一步進(jìn)入III期試驗(yàn)提供了安全有效的用藥劑量。根據(jù)美國皮膚科學(xué)會（American Academy of Dermatology）的統(tǒng)計(jì)，美國每年會有超過三百萬新增非黑色素瘤皮膚癌（包括皮膚鱗癌和基底細(xì)胞癌）病例。 而在包括美國、歐洲和日本等全球發(fā)達(dá)國家未來的年發(fā)病例可達(dá)七百萬。目前現(xiàn)有的少數(shù)藥物和外科手術(shù)遠(yuǎn)不能滿足巨大的臨床需求。通過局部注射STP705藥物治療非黑色素瘤皮膚癌將為廣大病患提供更為有效并增加外觀美容的治療手段。根據(jù)美國財(cái)富市場洞察（Fortune Business Insights）報(bào)告，占全球皮膚癌治療市場三分之一的非黑色素瘤皮膚癌治療市場在2027年將會達(dá)到48億美元。

除此之外，通過臨床試驗(yàn)意外發(fā)現(xiàn)STP705在醫(yī)美（Medical Cosmetics）領(lǐng)域也極具潛力。基于臨床前與目前市售藥品Kybella?的頭對頭的動物模型直接比較結(jié)果，圣諾醫(yī)藥目前已在美國開展其用于脂肪塑型（Fat Remodeling）的臨床I期概念驗(yàn)證式臨床試驗(yàn)，并在初步觀察到的安全性和有效性數(shù)據(jù)支持下，正與美國FDA溝通推進(jìn)臨床II期的試驗(yàn)方案。脂肪塑型可應(yīng)用于身體多個部位，并且其醫(yī)美需求正在逐年增長。根據(jù)瑞斌研究報(bào)告（Rabin Research Report），全球脂肪塑型的市場在近期將會到達(dá)40億美元左右。

圣諾醫(yī)藥公司表示未來會專注于isSCC治療藥物STP705的市場化和商業(yè)化，并同時深化及拓展現(xiàn)有產(chǎn)品管線。

公司的另一款候選產(chǎn)品STP707在美國的臨床研究進(jìn)展也令人驚喜。目前治療實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)已經(jīng)接近尾聲，并已于2022年下半年獲批可將臨床試驗(yàn)擴(kuò)展至臺灣地區(qū)，作為全球多中心臨床試驗(yàn)的一部分。目前已有超過30個末線實(shí)體腫瘤患者，包括胰腺癌、肝癌、直腸癌和黑色素瘤等，在應(yīng)用靜脈給藥STP707劑量爬坡治療的臨床數(shù)據(jù)顯示，STP707在所有治療組中已顯示其優(yōu)異的安全性和良好的療效。公司正在準(zhǔn)備推進(jìn)STP707與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥治療實(shí)體腫瘤的II期臨床試驗(yàn)。

而最為令人耳目一新值得一提的是，近期圣諾醫(yī)藥推出了一款半乳糖胺肝靶向（GalNAc）技術(shù)為依托的，以十一因子（FXi）為靶點(diǎn)并通過皮下注射給藥的治療藥物——STP122G，。已獲得美國FDA臨床試驗(yàn)許可，預(yù)期于2023年年中完成首位受試者給藥。在已有的臨床前非人靈長類模型試驗(yàn)中顯示，STP122G不僅具備良好的安全型，而且具有長達(dá)半年的靶點(diǎn)敲低作用，在抗凝血臨床應(yīng)用領(lǐng)域潛力巨大。如用于治療：膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者、接受免疫治療的癌癥緩則、慢性腎病透析患者和房顫后腦卒中患者等。近期的一項(xiàng)市場研究（Market Research, etal）表明，美國抗凝血療法的市場在2021年以達(dá)到231.5億美元，并將以年復(fù)增長率7.9%在2028年到達(dá)394.3億美元。而全球抗凝血藥物市場規(guī)模更加龐大，STP122G進(jìn)入臨床階段意味著公司在該治療領(lǐng)域的商業(yè)化前景值得期待。STP122G與現(xiàn)有的小分子化藥和單克隆抗體藥物的作用機(jī)理不同，可通過抑制凝血因子的生成過程達(dá)到抗凝血效果。STP122G產(chǎn)品具有長效的特點(diǎn)，在進(jìn)入肝細(xì)胞后可以持續(xù)發(fā)揮作用，目前的臨床設(shè)計(jì)達(dá)到每個季度注射一次的用藥頻度。

圖源：公司資料

持續(xù)源頭創(chuàng)新，充分發(fā)揮雙遞送技術(shù)平臺優(yōu)勢

核酸干擾藥物的研發(fā)創(chuàng)制，始終與核酸藥物的體內(nèi)遞送密切相關(guān)。掌握安全有效的遞送技術(shù)就必然會站到了贏得這場挑戰(zhàn)的制高點(diǎn)。圣諾醫(yī)藥經(jīng)過十多年的扎實(shí)耕耘，已經(jīng)成功打造了數(shù)個全球獨(dú)有的藥物遞送平臺,包括用于RNAi療法的局部及全身給藥的多肽納米（PNP）遞送平臺、新型GalNAc RNAi遞送平臺(GalAhead?平臺及PDoV-GalNAc?平臺)以及用于mRNA疫苗及療法給藥的PLNP遞送平臺。

而最值得關(guān)注的是PNP技術(shù)和GalAhead?技術(shù)兩個平臺都具有已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的候選藥物品種。其中PNP遞送平臺已經(jīng)通過不同的制劑優(yōu)化，得以實(shí)現(xiàn)STP705在局部用藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用以及STP707在系統(tǒng)給要方面展示的安全有效性。并為后序多個品種（如STP355等）的給藥制劑打下扎實(shí)基礎(chǔ)。而GalNAc2.0版的遞送平臺GalAhead?，不僅為STP122G提供了優(yōu)良的遞送支撐，而且已經(jīng)通過依托于獨(dú)特的RNA結(jié)構(gòu)和最小的核酸干擾啟動器，可以“沉默”單個或多個mRNA靶點(diǎn)，并已經(jīng)為后續(xù)的十?dāng)?shù)項(xiàng)siRNA候選藥物提供遞送技術(shù)支撐。

在不斷推進(jìn)核酸干擾創(chuàng)新藥品種臨床試驗(yàn)的同時的， 圣諾醫(yī)藥已經(jīng)建立了能夠生產(chǎn)基于PNP和GalAhead?遞送技術(shù)平臺的藥物產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化能力。不僅在國際上通過CDMO和CRO網(wǎng)絡(luò)生產(chǎn)出可用于臨床前安評和臨床I/II期試驗(yàn)的樣品，而且通過在廣州國際生物島建立的生產(chǎn)基地，保證了目前臨床前和臨床試驗(yàn)的樣品需求。現(xiàn)有的生產(chǎn)基地建設(shè)為即將推進(jìn)的規(guī)模化和商業(yè)化生產(chǎn)基地的建設(shè)提供了人才和技術(shù)的保證。

圣諾醫(yī)藥的遞送平臺具備明顯的技術(shù)優(yōu)勢，堅(jiān)實(shí)的全球知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，競爭壁壘較高。作為開發(fā)RNA療法的基石，這些遞送技術(shù)能夠幫助公司不斷擴(kuò)大并完善其產(chǎn)品管線，將核酸技術(shù)擴(kuò)散到更為廣闊的治療領(lǐng)域，逐步構(gòu)建并加強(qiáng)公司在未來商業(yè)化中的核心競爭力。

成長極具挑戰(zhàn)空間，多重優(yōu)勢賦能發(fā)展價值

將視角拉長來看，亦可通過聚焦小核酸藥物賽道的發(fā)展?jié)摿Γ瑏硖綄なブZ醫(yī)藥的成長空間。

鑒于小核酸藥物近年來商業(yè)化潛力的展現(xiàn)，市場預(yù)計(jì)全球小核酸藥物市場規(guī)模將會取得強(qiáng)勁增長。據(jù)Research and Markets報(bào)告統(tǒng)計(jì)，2022年全球寡核苷酸合成市場規(guī)模達(dá)到61億美元，預(yù)計(jì)2030年增長到199億美元，復(fù)合年增長率15.9%。其中預(yù)計(jì)到2030年中國寡核苷酸合成市場規(guī)模將達(dá)到49億美元，復(fù)合年增長率為21.5%。由此看來小核酸藥物在市場上已經(jīng)獲得一定認(rèn)可，具備極強(qiáng)的成長性和極大的想象空間。而圣諾醫(yī)藥作為迅速增長的該賽道重磅玩家，未來將有較大的發(fā)展機(jī)會。

此外，小核酸藥物逐漸受到市場的認(rèn)可也與其本身的優(yōu)勢有關(guān)。除了開頭提及的靶點(diǎn)選擇范圍更廣、研發(fā)速度快之外，還具有靶向特異性強(qiáng)、藥物作用長效以及生產(chǎn)相對快速等主要優(yōu)勢。

尤其是靶點(diǎn)選擇范圍廣這一方面，過去小核酸藥物主要集中于罕見病領(lǐng)域，隨著小核酸藥物領(lǐng)域近年投融資增加、研究管線增多，越來越多的公司也開始將研發(fā)目標(biāo)轉(zhuǎn)向腫瘤，CNS/眼科疾病等常見病以及高血壓、糖尿病等慢性病領(lǐng)域，其中高膽固醇脂血癥已有獲批產(chǎn)品。圣諾醫(yī)藥最新公布的產(chǎn)品進(jìn)展中，除了已經(jīng)STP705和STP707 在抗腫瘤治療領(lǐng)域保持全球領(lǐng)先的態(tài)勢，公司推出抗凝治療藥物STP122G已進(jìn)入臨床階段，與腫瘤治療核心產(chǎn)品并駕齊驅(qū)。相信未來伴隨著藥物適應(yīng)癥范圍的增長，相比于小分子、抗疫藥物，小核酸藥物具有更廣闊的治療前景和商業(yè)價值。

從公司的基本面來看，圣諾醫(yī)藥具有全球知識產(chǎn)權(quán)覆蓋的雙遞送技術(shù)平臺，豐富的全球新（the first -in-class）創(chuàng)新藥品種以及已經(jīng)進(jìn)入臨床后期的領(lǐng)先管線，加上在中美兩地都已經(jīng)具備深度布局等優(yōu)勢，結(jié)合其經(jīng)驗(yàn)豐富具備國際視野的專業(yè)敬業(yè)管理團(tuán)隊(duì)和國際頂級專家科學(xué)委員會，并具備充足現(xiàn)金支持，的確體現(xiàn)了港股18A中以及中國資本市場中的稀缺資源特點(diǎn)。

結(jié)語

圣諾醫(yī)藥從上市以來，其實(shí)一直是業(yè)內(nèi)較為稀缺的存在。在海外，像阿里拉姆制藥（Alnylam）和Ionis等企業(yè)一直在小分子核酸藥物領(lǐng)域布局，并已經(jīng)建立起深厚的技術(shù)基礎(chǔ)。而在國內(nèi)，鮮有類似企業(yè)布局。作為深耕RNA賽道的第一股，中信建投在研報(bào)中表示：圣諾醫(yī)藥是為數(shù)不多的同時在亞洲和北美地區(qū)推進(jìn)小分子核酸藥物臨床管線的企業(yè)之一，并擁有獨(dú)具特色的雙重遞送平臺，可以靶向雙靶點(diǎn)進(jìn)行治療。其目前在研臨床管線覆蓋領(lǐng)域廣泛，催化事件豐富。

而放在資本市場上，這顆“明珠”的價值似乎也在被逐漸發(fā)現(xiàn)。圣諾醫(yī)藥的股票在18A公司中的表現(xiàn)和交易流動性良好，去年9月，公司更是獲納入恒生綜合指數(shù)、恒生港股通香港公司指數(shù)及其他恒生指數(shù)系列的成份股。公司能夠吸引更多資金主動或被動投資，接觸到更多元化投資者，交易流動性再度提高的同時，有助于提升圣諾醫(yī)藥的聲譽(yù)。長遠(yuǎn)來看，中國小核酸創(chuàng)新藥行業(yè)還處于藍(lán)海市場，其中的優(yōu)質(zhì)個股也有望走出十年長牛的走勢。隨著創(chuàng)新藥板塊估值逐漸修復(fù)，圣諾醫(yī)藥憑借其創(chuàng)新能力和技術(shù)壁壘，有望在商業(yè)化后迎來成長爆發(fā)期。

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